Nació en el seno de una familia española. Estudió su bachillerato en el Seminario de Guadalajara, y después se trasladó a la ciudad de México, donde estudió Medicina en la Real y Pontificia Universidad bajo la guía del doctor José Luís Montaña. Fue condiscípulo y amigo de Valentín Gómez Farías.

Terminados sus estudios, pero sin recibir el título viajó a San Luís Potosí, donde fue designado director del hospital de San Juan de Dios. En esa ciudad inició prácticas militares en 1808. Se integró a la carrera de las armas por un hecho fortuito: curó de una enfermedad de la vista a la esposa del entonces brigadier Félix María Calleja, quien lo invitó a unirse al ejército que organizó para combatir a Miguel Hidalgo. Ahí alcanzó el grado de teniente en el regimiento de San Luís.

También intervino en otras acciones militares, como la batallas de Aculco, así como en la recaptura de Guanajuato. En la batalla del Puente de Calderón, Bustamante destacó por su valor y entrega. Participó en el sitio de Cuautla en 1812, tras lo cual fue comisionado para perseguir a las fuerzas de José María Morelos. En esas acciones se cimentó su prestigio como militar. Desde entonces trabó amistad con Agustín de Iturbide.

En agosto de 1817 tomó parte en la toma del fuerte del Sombrero, en donde no pudo capturar la tropa del español Xavier Mina, aunque fue demolido el fuerte. De ahí descendió su actividad militar, ya que las fuerzas insurgentes se encontraban en el sur bajo el mando de Vicente Guerrero. Más tarde, como muchos otros oficiales realistas, abandonó su antigua causa y acudió al llamado de su amigo Agustín de Iturbide, de quien se hizo el más cercano colaborador y más íntimo amigo.

Al concluir la guerra, se nombró una Junta Provisional Gubernativa encabezada por Iturbide, de la que formó parte Bustamante, quien también firmó el Acta de Independencia y alcanzó el grado de General de División. Ya con Iturbide como emperador, la regencia lo nombró Mariscal de Campo y Capitán General de las Provincias de Oriente y Occidente.

Concluido el imperio iturbidista, en 1828 participó como candidato de los escoceses centralistas a la presidencia de la República. Únicamente alcanzó el tercer lugar, detrás de Manuel Gómez Pedraza y Vicente Guerrero. Sin embargo, el Congreso anuló el triunfo del primero, por lo que el presidente fue Guerrero y Bustamante vicepresidente, pese a las serias diferencias políticas e ideológicas existentes entre ellos.

Bustamante, que había sido puesto al mando de un ejército de reserva, utilizó esa fuerza militar para pronunciarse contra el presidente Guerrero. Su golpe triunfó y Bustamante asumió la presidencia de la República el 1º de enero de 1830.

Durante su gobierno, para combatir a la logia masónica de los yorkinos que apoyaba a Guerrero, Bustamante creó el “partido de los hombres de bien”, para marcar la diferencia con el partido yorkino etiquetaba como partido de la masa o de la chusma. Además combatió decididamente la delincuencia mediante la creación de la policía secreta, que pronto se convirtió en instrumento de represión política. También pudo avanzar en la organización de la hacienda pública, gracias a la ayuda de su principal ministro y consejero, Lucas Alamán. Bajo su gobierno se creó el Banco de Avío para conceder a los empresarios mexicanos créditos para la adquisición de maquinaria y materia prima o pago de salarios.

Guerrero siguió en armas hasta que mediante la traición fue capturado y fusilado en febrero de 1831; esto motivó el desprestigio de Bustamante, que se ganó el mote de “Brutamante”, así como levantamientos contra el gobierno, como los de Santa Anna y Juan Álvarez. Tras ser derrotado, Bustamante firmó los convenios de Zavaleta, en los que se reconoció a Gómez Pedraza como presidente y el ejército aceptó el sistema federal. Tras ser encarcelado un tiempo, en 1833 partió al destierro a Francia, donde actualizó sus conocimientos de medicina. Pero siguió en comunicación con los miembros del Partido Conservador.

Después del desastre de Texas en 1836, Bustamante hizo público su regreso al país, ofreciendo su espada en la guerra contra los texanos. En esa difícil hora el Congreso lo designó nuevamente presidente de la República, cargo que tomó el 1º de enero de 1837.

Este segundo periodo al frente del país, no tuvo los logros que el anterior y se vio marcado por la llamada “guerra de los pasteles”, que sostuvo México con Francia por las reclamaciones de indemnización de varios ciudadanos franceses. El conflicto concluyó cuando se concedió a los invasores la administración de la aduana de Veracruz para que se cobraran de sus ingresos.

Un nuevo pronunciamiento militar en Tamaulipas, hizo que Bustamante solicitara licencia para combatir a los rebeldes. El congreso nombró como su sustituto al general Antonio López de Santa Anna.

A su regreso a la presidencia de la República, Bustamante tuvo que enfrentar motines y levantamientos en varias partes del país, algunos de ellos inspirados por el propio Santa Anna. Uno de esos movimientos logró tomarlo preso en julio de 1840, del que apenas logró salir con vida. El 25 de agosto siguiente, Bustamante recibió una carta de Gutiérrez Estrada en donde señalaba la incapacidad de los gobernantes mexicanos y la necesidad de que se volviera a la monarquía con un príncipe europeo, como se había estipulado en el Plan de Iguala. Pero la puntilla final al gobierno de Bustamante fue el levantamiento de septiembre de 1841, encabezado por Mariano Paredes y Arrillaga, Santa Anna y Gabriel Valencia. Eso lo obligó a la renuncia y al exilio europeo, de donde regresaría hasta 1844.